與標(biāo)準(zhǔn)挽救化療相比，F(xiàn)MS樣酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑吉瑞替尼(GILT)可提高伴FLT3突變 (FLT3mut+)的復(fù)發(fā)性/難治性（R/R）急性髓系白血病(AML)的存活率；然而，疾病復(fù)發(fā)很常見(jiàn)，長(zhǎng)期存活率仍然很低。FLT3酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的藥物聯(lián)合應(yīng)用已顯示出較強(qiáng)的針對(duì)FLT3mut+克隆細(xì)胞的合成致死性、細(xì)胞毒性，這可能會(huì)延緩或防止耐藥的產(chǎn)生。我們介紹了一項(xiàng)正在進(jìn)行吉瑞替尼聯(lián)合B淋巴細(xì)胞瘤-2（BCL-2）抑制劑維奈克拉治療R/R FLT3mut+AML患者的多中心開(kāi)放標(biāo)簽1b期研究(NCT03625505)。

　　既往接受過(guò)至少1種治療方案、ECOG評(píng)分0~2分的R/R AML患者是合格的，擴(kuò)展隊(duì)列選擇的是FLT3mut+R/R AML患者�；颊咴诮邮�3天的維奈克拉遞增之后，以2期研究推薦的劑量(RP2D) — 維奈克拉400 mg/天聯(lián)合吉瑞替尼120 mg/天治療，每28天為一個(gè)周期。既往接受過(guò)吉瑞替尼治療的患者被排除在擴(kuò)展隊(duì)列之外，沒(méi)有一例納入劑量遞增試驗(yàn)；既往接受過(guò)維奈克拉或其他FLT3抑制劑治療的患者可以入組；允許患者同時(shí)使用中等或較強(qiáng)劑量的CYP3A4抑制劑。為了管理不良事件(AEs)，允許中斷維奈克拉或同時(shí)中斷兩種藥物，隨后的治療周期可以進(jìn)行劑量調(diào)整，以最大限度地減少骨髓抑制或其他藥物相關(guān)的AEs.主要終點(diǎn)為修改的復(fù)合完全緩解(mCRC；完全緩解[CR]+CR伴血小板不完全恢復(fù)[CRp]+CR伴不完全血細(xì)胞恢復(fù)[CRi])+形態(tài)學(xué)無(wú)白血病細(xì)胞狀態(tài)(MLFS)。治療反應(yīng)根據(jù)急性髓系白血病(AML) 國(guó)際工作組(IWG)標(biāo)準(zhǔn)(采用ADMIRAL研究中提出的CRi標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行分級(jí)，以與吉瑞替尼研發(fā)中使用的復(fù)合CR(CRc)進(jìn)行比較。所有反應(yīng)的定義均與IWG一致。次要終點(diǎn)包括CR和部分血液學(xué)恢復(fù)(CRh)以及mCRC反應(yīng)持續(xù)時(shí)間(DOR)。

　　截止到2020年4月15日，39例R/R患者(僅ITD突變，n=32 ；僅TKD突變，n=5；TKD和ITD雙突變，n=2)以2期推薦劑量治療。中位年齡63歲(范圍23-85歲)，大多數(shù)(87.2%)患者的ECOG評(píng)分為1~2.大多數(shù)(n=29，74.4%)患者既往接受過(guò)2種及以上方案的治療，包括≥1種 FLT3 TKI(n=25，64.1%；米多妥林n=19；索拉非尼 n=5；克瑞拉尼 n=1)的治療。12例(30.8%)接受過(guò)干細(xì)胞移植(SCT)；3例(7.7%)接受過(guò)維奈克拉治療。

　　37例(94.9%)發(fā)生≥3級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)(TEAE)，28例(71.8%)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。在>20%的患者中，超過(guò)20%的患者發(fā)生的3/4級(jí)非血液學(xué)治療相關(guān)不良反應(yīng)是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(48.7%)。4例(10.3%)發(fā)生致命性AE,包括結(jié)腸炎、疾病進(jìn)展、多器官衰竭和支氣管肺曲霉菌病(均為1例)。因不良反應(yīng)導(dǎo)致Ven和Gilt中斷的患者分別有19例(48.7%)和18例(46.2%)，因不良反應(yīng)導(dǎo)致Ven和Gilt劑量減少的患者分別有2例(5.1%)。因不良反應(yīng)而停止使用Ven和Gilt的患者分別有6例(15.4%)和5例(12.8%)。

　　83.8%的患者(n=31/37)達(dá)到了mCRc.所有患者的中位隨訪時(shí)間為2.9(范圍0.8−11.0)個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.1(95%可信區(qū)間：2.8，8.3)個(gè)月，但對(duì)大量新近入選的患者的短期隨訪因行政審查而受到限制；中位療效持續(xù)時(shí)間尚未達(dá)到。8例 (21.6%)伴ITD突變的患者均進(jìn)行了SCT.7例(18.9%)患者達(dá)到了CR+CRH.如有需要，請(qǐng)咨詢(xún)康必行海外醫(yī)療醫(yī)學(xué)顧問(wèn)：4006-130-650或掃碼添加下方微信，我們將竭誠(chéng)為您服務(wù)！

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